Marion Robert Morrison era filho do farmacêutico Clyde Morrison e sua esposa Maria. Clyde desenvolveu uma doença pulmonar que o obrigou a mudar com sua família de Iowa para o clima mais quente do sul da Califórnia, onde eles tentaram a pecuária no deserto de Mojave.
Quando o rancho faliu, a família mudou-se para Glendale, Califórnia, onde Marion buscava medicamentos para seu pai, vendia jornais e tinha um cão chamado "Duke" (a fonte de seu próprio apelido). Ele se saiu bem na escola tanto acadêmica quanto no futebol. Quando por pouco não conseguiu a admissão em Annapolis ele foi para a USC com uma bolsa de futebol.
Tom Mix arranjou-lhe um emprego de verão como um homem propaganda em troca de bilhetes de futebol. No set, ele se tornou amigo íntimo do diretor John Ford, para quem, entre outros, ele começou a fazer pequenos papéis, alguns creditados como John Wayne.
Seu primeiro filme de destaque foi Homens Sem Mulheres (1930). Depois de mais de 70 westerns de baixo orçamento e aventuras, a maioria de rotina, a carreira de Wayne estava em decadência até que Ford lançou-o em No Tempo das Diligencias (1939), o filme que fez dele uma estrela.
Ele apareceu em cerca de 250 filmes, muitos de proporções épicas. De 1942-1943, ele participou de uma série de rádio, "As Três Folhas ao Vento " , e em 1944, ele ajudou a fundar a Motion Picture Alliance para a Preservação dos ideais norte-americanos, uma organização política conservadora , mais tarde tornando-se seu presidente.
Sua posição política conservadora também se refletiu em O Álamo (1960), que ele produziu, dirigiu e estrelou. Sua postura patriota foi consagrada em Os Boinas Verdes (1968), que ele co-dirigiu e estrelou. Ele recebeu a indicação de Melhor Ator por Iwo Jima - O Portal da Glória (1949) e finalmente o Oscar por seu papel como caolho Rooster Cogburn em Bravura Indomita (1969).
Ao longo dos anos Wayne teve vários problemas de saúde. Fumante inveterado desde a juventude, foi diagnosticado em 1964 com câncer de pulmão, tendo passado por uma cirurgia para remoção de todo o pulmão esquerdo, além de quatro costelas.
Apesar dos esforços de seus agentes para evitar que ele tornasse a doença pública, o ator anunciou seu estado à imprensa e apelou para que a população fizesse mais exames preventivos. Cinco anos depois, determinou-se que ele estava livre da doença. Apesar da diminuição da capacidade pulmonar, pouco depois Wayne voltou a mascar tabaco e a fumar.
No final da década de 1970, Wayne envolveu-se como voluntário nos estudos de uma vacina para a cura da doença que o assombrara anos antes. Contudo, veio a falecer em 11 de junho de 1979, aos setenta e dois anos de idade, em decorrência, justamente, de um câncer de estômago. Encontra-se sepultado no Pacific View Memorial Park, Corona del Mar, Condado de Orange, Califórnia.
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